阿尔茨海默病中的人类连接组及它与生物标记 [复制链接]

摘要

阿尔茨海默病(AD)损害了大脑的结构和功能网络，导致认知障碍。最近的连接组学研究结果已经将AD中结构和功能网络组织的变化与淀粉样蛋白-β和tau蛋白的积累和扩散模式联系起来，为该疾病的神经生物学机制提供了见解。此外，对基因相关的连接组变化的研究可能有助于AD的早期诊断，并促进在该疾病的早期阶段有效的个性化治疗策略的发展。在这篇文章中，我们回顾了连接组变化与淀粉样蛋白-β和tau蛋白病理之间的关系以及分子遗传学的研究。我们还强调了连接组衍生的计算模型在复制先验发现和跟踪与预测AD病理生理学生物标记物进展方面的应用。

1.引言

阿尔茨海默病(AD)是一种普遍的致残性神经退行性疾病，其特征是进行性神经元和突触丧失，并伴随着神经元连通性的下降。这些病理特征损害了大脑的结构和功能网络，导致严重的认知和行为障碍。临床上，早期AD的典型特征是由内侧颞叶神经退行性病变导致的记忆障碍。随着疾病的进展，这种神经退行性病变逐渐扩散到颞叶和顶叶皮质，并最终扩散到大部分的皮质。AD的相关症状也表现在其他认知领域，如语言、视觉空间能力、注意力和执行功能。例如，患者可能会忘记人或物体的名字、开车时需要开导航、或不能做出财务或其他重要的决定。生物学上，AD有两个主要的神经病理学特征：细胞外淀粉样蛋白-β(Aβ)的异常积累产生的斑块和细胞内tau蛋白神经原纤维缠结的异常积累。越来越多的证据表明，Aβ最初积累在内侧额叶皮层和内侧顶叶皮层，这两者都是默认模式网络(DMN)的组成部分。相反，tau蛋白最初沉积在内侧颞叶记忆系统，从内嗅皮层扩散到海马和海马旁皮层，然后扩散到其他大脑区域。

Aβ和tau蛋白可以通过脑脊液或葡萄糖代谢（PET）在人体内进行检测。此外，目前已经开发出了很有前途的基于血液的AD病理生理学检测方法；与脑脊液和PET的替代品相比，这些检测方法的侵入性更小，成本也更低。神经退行性病变或神经元损伤的生物标记物可以通过一系列技术进行检测，包括PET、MRI（结构、功能和弥散性）、脑电图和脑磁图(MEG)。值得注意的是，AD生物标记物的变化遵循一系列的阶段，Aβ和tau在AD症状出现前几十年就开始在没有认知障碍的个体中积累。前驱期的AD的定义是出现最初的轻度认知症状，通常伴随着生物标记物的变化，包括那些提示神经退行性病变的标记物。最后，AD痴呆的定义是认知障碍加上日常生活活动能力的下降。A/T(N)框架是一种基于特定生物标记物的实用研究分析方案（Box1），为AD的脑网络机制研究提供了明确的生物学基础。

AD可根据遗传变异、发病年龄和临床表型将其分为家族性（或常染色体显性）AD和散发性AD。在散发性AD患者通常是晚发性AD（发病≥65岁），但有一小部分患者为早发性AD（发病65岁）。常染色体显性AD的特征是三个基因中的一个存在单基因突变：编码淀粉样前体蛋白的基因APP和分别编码早老素蛋白1和2的基因PSEN1和PSEN2。与常染色体显性AD相比，散发性晚发性AD是最常见的AD形式，被认为是一种多基因疾病，与至少50个基因的变异有关，其中载脂蛋白E(APOE)ε4等位基因是最强的危险因素。晚发性AD患者的典型表现为发作性记忆障碍。相比之下，早发性AD患者进展更快，出现更高的Aβ和tau负担，更大的糖代谢，更多样的认知表型（例如，语言、视觉空间能力、注意力、执行功能和失用症）。AD的三种不同亚型在Aβ和tau蛋白的病理特征以及神经退行性变方面都有共同的属性；然而，其他潜在的神经生物学机制可能会有所不同。

Box1.美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默症协会(NIA-AA)发表了一个基于生物标记物的阿尔茨海默病(AD)研究框架，通常被称为AT(N)框架，以对可能患有AD相关疾病的研究参与者进行分类。具体来说，体内神经成像(PET和MRI)和脑脊液（脑脊液）生物标记物被分为三类。第一组“A”，由淀粉样-β(Aβ)斑块、甲状腺、淀粉样-PET和CSFAβ42的标记物组成。第二组“T”，由tau神经纤维缠结标记物、tau-PET和CSF磷酸化tau(p-tau)组成。最后一组为“N”，由神经退行性病变、脑标记物、FDG-PET、扩散MRI、结构MRI、功能MRI、脑电图和脑磁图(MEG)组成。根据(N)系统，Aβ和tau生物标记物用于定义AD相关的体内和神经退行性病变生物标记物用于临床阶段疾病连续没有认知障碍（临床前）主观认知下降(SCD)，轻度认知障碍(MCI)（前驱期）和可能的痴呆。

临床上，SCD患者有自我报告的认知能力下降的经历，这尚未通过标准化的神经心理学测试客观地检测到。MCI被认为是AD的第一个临床阶段；在标准化心理测试中，患者在一个或多个认知领域表现出缺陷。由于典型的老年痴呆导致的MCI患者，被称为遗忘性MCI，通常有记忆障碍，尽管其他领域的变化可以在这个前驱期开始。AT(N)分类方案已应用于SCD、MCI和AD的近期研究。重要的是，与年龄相关的脑病理并不仅限于斑块、缠结和萎缩。其他生物过程，例如脑血管因子，也可导致白质病变、脑灌注不足和认知功能障碍。

正常的认知功能需要在功能专门化的脑区内分布的神经元群体之间有效地传递信息；这种信息传递的障碍导致多种神经系统疾病的认知功能障碍，包括AD。Aβ斑块和tau神经原纤维缠结的神经病理学导致进行性神经元丢失和萎缩，并导致特定的皮层和皮层下区域的突触损伤，这暗示了AD可以被描述为一种“失连接综合征”。最近的人类连接组研究提供了一个理论框架，新的定量分析工具和计算网络模型，旨在更好地理解大脑网络的结构和功能。在这里，我们调查了研究人类连接组和研究如何进一步阐明连接组和AD病理之间的关系(Aβ和tau)，亚型（常染色体显性AD，晚发AD和早发AD），和遗传变异(APOEε4和其他基因)，并最终可能导致网络级诊断生物标记物。

2.人类连接组的构建

代表人类连接组的大规模脑网络可以使用几种神经成像和神经生理学技术来构建。本文综述了从功能MRI(fMRI)、脑电图和脑磁图中提取的功能连接组，以及从结构和扩散MRI中提取的结构连接组。连接组内的网络由节点和连接组成。脑电图和脑磁图测量振荡神经元的活动，通过这些技术，收集单个源在多个记录点（脑电图电极或脑磁图传感器）产生信号的方式容易导致空间泄漏效应。这种空间泄漏可能会导致对大脑区域之间的功能连接的错误估计。因此，脑电图和脑磁图连接和网络研究通常将传感器空间的神经元活动投射回潜在的源，即所谓的源空间。因此，网络节点可以定义为传感器空间中的脑电图或脑磁图的源空间中的源重建脑区。

在MRI研究中，节点是由基于细胞结构、解剖标志或连接模式的大脑分割来定义的。连接可以由四种类型的大脑连接来定义：结构连接、结构协方差、功能连接和有效连接（或定向信息流）。利用扩散（或扩散张量）MRI研究结构连接，它利用水分子的扩散特性来评估局部脑组织的微观结构，并反映白质束对各区域的物理连接。结构协方差是通过形态学测量的协方差或相关性测量，如脑容量，皮质厚度和表面积，在两个或以上的大脑区域。功能连接是指记录的不同脑区神经元活动时间序列中对称的统计依赖性，间接由功能磁共振成像或直接由脑电图和脑磁图建立。有效连接，被定义为从一个大脑区域对另一个大脑区域的直接因果影响，这里不包括在内。

结构或功能的连接组可以表示为连接矩阵。在这个矩阵中，每一行或一列对应一个节点（或结构或功能连接中的一个大脑区域），矩阵条目或元素对应两个节点之间的连接（结构或功能连接）。在这篇综述中，我们重点